Autophagy, Epigenetics and T-cell Immunity in Cancer

    Coordonné par le Professeur Michaël GUITTAUT, le groupe «AETIC» s’intéresse à décrypter le rôle des effecteurs de l’autophagie de la famille ATG8 ainsi que leur régulation post-transcriptionnelle (NMD) au sein de différents cancers mais étudie également les modifications épigénétiques intervenant lors du développement tumoral.

    Le groupe s’oriente vers 3 projets :

    • Projet 1 : L’expression et le rôle des protéines ATG8 dans le cancer restent largement inconnus et controversés. Cependant, le groupe a récemment montré que l’expression de GABARAPL1 (un des membres de la famille ATG8) est corrélée avec des marqueurs de la TEM (Transition Epithélio-Mésenchymateuse) dans des adénocarcinomes de poumon, et que le produit de ce gène pourrait être impliqué dans une boucle de rétrocontrôle négative de la TEM. 
En effet, l’induction de la TEM conduit à une augmentation des niveaux de GABARAPL1, via l’activation de la voie de signalisation des protéines SMAD, puis GABARAPL1 induit alors la dégradation des facteurs SMAD au sein des autophagosomes, ce qui conduit à l’inhibition de l’expression du facteur de transcription SNAIL, une cible décrite des SMAD, et par conséquent de la TEM. 
Un second aspect de ce projet s’attarde, quant à lui, à déterminer si les niveaux des transcrits GABARAPL1 sont régulés lors de la TEM par le processus de dégradation des ARNm appelé NMD pour Nonsense-mediated mRNA decay.

     

    • Projet 2 : L’autophagie a été décrite pour jouer un rôle important lors de la réponse immunitaire et notamment lors de la présentation des peptides antigéniques par le CMH. Au laboratoire, le groupe a notamment décrit que les protéines GABARAP et GABARAPL1 pouvait être utilisées afin de cibler des antigènes spécifiques vers les autophagosomes, augmenter leur présentation par le CMH de classe II et par voie de conséquence activer spécifiquement la réponse des lymphocytes T CD4+.

     

    • Projet 3 : L’épigénétique est un mécanisme clé impliqué dans la régulation des gènes en conditions normales et pathologiques. C’est pourquoi, en 2016, a été créé la plateforme EPIGENExp dédiée à l’étude des processus épigénétiques cellulaires. les axes de recherche se concentrent sur :
    1. la caractérisation du rôle de deux enzymes clés de l’épigénétique, EZH2 et KDM6B, au cours de la TEM
    2. l’étude de la régulation épigénétique des gènes de l’autophagie
    3. la reprogrammation épigénétique des lymphocytes T infiltrant les tumeurs afin d’améliorer la réponse immunitaire anti-tumorale
    4. l’identification de nouveaux biomarqueurs épigénétiques des cancers via l’étude de l’ADN tumoral circulant

    Professeur Michaël GUITTAUT

    Coordinateur du groupe "Autophagy, Epigenetics and T-cell Immunity in Cancer" - Equipe TICI

    michael.guittaut@univ-fcomte.fr

    Retrouver quelques publications représentatives des travaux du groupe

    The ATG8 family proteins GABARAP and GABARAPL1 target antigen to Dendritic cells to prime CD4 and CD8 T cells

    Frontiers in Immunology. Under submission.

    Fonderflick L, Baudu T, Adotévi O, Guittaut M, Adami P and Delage-Mourroux R.

    GABARAPL1 inhibits EMT pathway through a SMAD-targeted negative feedback

    Under revision in Cells.

    Jacquet M, Hervouet E, Herfs M, Feugeas JP, Perez V, Reynders C, Ancion M, Vigneron M, Guittaut M, Fraichard A and Despouy G.

    The Exon Junction Complex core factor eIF4A3 is a key regulator of HPV16 gene expression

    Biosci Rep . 2021 Apr 30;41(4):BSR20203488. doi: 10.1042/BSR20203488.

    Meznad K, Paget-Bailly P, Jacquin E, Peigney A, Aubin F, Guittaut M, Mougin C, Prétet JL and Baguet A.

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    Increased risk of brain metastases among patients with melanoma and PROM2 expression in metastatic lymph nodes

    Clin Transl Med. 2020 Dec;10(8):e198. doi: 10.1002/ctm2.198. PMID: 33377645; PMCID: PMC7711084.

    Nguyen TT, Gapihan G, Tetu P, Pamoukdjian F, El Bouchtaoui M, Leboeuf C, Feugeas JP, Paris J, Baroudjian B, Delyon J, Mourah S, Lebbe C, Janin A, Bousquet G and Battistella M

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    Molecular description of ANGPT2 associated colorectal carcinoma.

    Int J Cancer. 2020 Oct 1;147(7):2007-2018. doi: 10.1002/ijc.32993. Epub 2020 May 22. PMID: 32222972.

    Jary M, Hasanova R, Vienot A, Asgarov K, Loyon R, Tirole C, Bouard A, Orillard E, Klajer E, Kim S, Viot J, Colle E, Adotevi O, Bouché O, Lecomte T, Borg C, Feugeas JP.

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    EZH2 and KDM6B Expressions Are Associated with Specific Epigenetic Signatures during EMT in Non Small Cell Lung Carcinomas

    Cancers, 2020. doi: 10.3390/cancers12123649.

    Lachat C, Bruyère D, Etcheverry A, Aubry M, Mosser J, Warda W, Herfs M, Hendrick E, Ferrand C, Borg C, Delage-Mourroux R, Feugeas JP, Guittaut M, Hervouet E, Peixoto P.

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    Mots clés

    Autophagie, protéines ATG8 (LC3/GABARAPL1), Nonsense-mediated mRNA decay (NMD), épigénétique, enzymes EZH2/KDM6B, reprogrammation épigénétique des lymphocytes T, présentation des antigènes tumoraux, MCH-II, Cancer, TEM (Transition Epithélio-Mésenchymateuse), Oncogénomique.